一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

德国临床研究审计研究成果所的 van Zeijl 近来对卵巢癌的（另行）除此以外治疗法展开了系统近期，篇文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有万余人死于卵巢癌，其发患病亲率仍骤然增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期患病症的 5 年肉食动物亲率共有 55～80% 和 40～78%，IV 期患病症的 1 年肉食动物亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病症，手术仍是治疗法的基石，但只不过改进术式，仅仅使用手术都没法进一步降低肉食动物亲率，能够引导除此以外治疗法手段。

系统靶向治疗法和免疫疗法已被属实有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可摘除卵巢癌的涉及 II/III 期临床研究实验，以评核（另行）除此以外治疗法对一般而言卵巢癌的。

除此以外治疗法

除此以外治疗法的临床研究实验主要集里在重另行分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病症，其余部分临床研究实验针对一般而言 II 期患病症或 IV 期患病症。治疗法方式为包含放射治疗、免疫治疗法、生长因子、外用患病毒感染、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 可抑制（详述左图 1）。

左图 1 卵巢癌系统治疗法的转变

1． 放射治疗

尽管质子化亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重另行分配官能卵巢癌的规格治疗法方案，里位肉食动物为 5.6～11 月初。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过作可用患病症患病原体、增强免疫接收者来对外用肺癌，运可用脆弱性很差。由于卵巢癌是免疫原官能最强的肺癌之一，近数十年该应用研究成果为广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被准许可用除此以外治疗法，2011 年开始免疫高级别可抑制日益蓬勃发展，这些免疫疗法有更高的质子化亲率、短的无患病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 生长因子

IFNa 治疗法里叶卵巢癌的效用仍未给与属实，FDA 准许 IFNa 可用除此以外治疗法是基于 1995 另行泽西州东部协作组的一项临床研究 试验（RCT），该试验辨识高药物 IFNa 并能拉长无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相较之下较小（n = 280）且研究成果辨识药品有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能属实 IFNa 能拉长远期无重另行分配肉食动物（DMFS）和 OS。

该药品存有争议的另一个缘故就是其相当严重的有毒依赖官能相当严重减低了患病症的肉食动物数量级。将来研究成果应致力于辨认受益于 IFN 治疗法的亚组这群人，以避免无获益这群人不能接受不必要的治疗法。现阶段发掘出PEG（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型患病症的 RFS 和 DMFS。

列于 1 打算展开或已展开时的一般而言卵巢癌除此以外治疗法的 III 期临床研究实验

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理惨案2年PEG IFN-a 2b折衷检视官能研究成果往北OS, RFS, QoL, 有毒平衡椭圆形态R展开时时间段20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理惨案

1 年伊匹唑

折衷1年高药物重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡椭圆形态

C

展开时时间段

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理惨案

3 年伊匹唑

折衷

低药物

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡椭圆形态

F

展开时时间段

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理惨案

1 年帕母唑

折衷

1 年高药物重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡椭圆形态

R

展开时时间段

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理惨案

1 年帕母唑

折衷

低药物

往北

OS, RFS

平衡椭圆形态

R

展开时时间段

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理惨案

1 年伊匹唑和低药物比如说纳武唑

折衷

1 年纳武唑和低药物比如说伊匹唑

往北

OS, RFS

平衡椭圆形态

C

展开时时间段

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理惨案

1 年威罗菲尼

折衷

低药物

往北

OS, RFS, QoL, 安全官能

平衡椭圆形态

C

展开时时间段

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理惨案

1 年高达天兔尼或曲美替尼

折衷

低药物

往北

OS, RFS, 安全官能

平衡椭圆形态

C

展开时时间段

2018

请注意

R-招募，C-停止，F-展开时，PEG-PEG化，IFN-生长因子，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物治疗法

2) 外用患病毒感染

卵巢癌外用患病毒感染可作可用持续官能的突变以制止重另行分配。卵巢癌肝细胞列于高达多种不同的涉及外用原，最理想的外用患病毒感染是能包含所有涉及外用原均需外用原递呈肝细胞（APC）辨认并作可用充分的免疫接收者。早期外用原值得注意和作可用的免疫可抑制相较之下较弱，此时外用患病毒感染也许更佳地发挥依赖官能。

为了让自胚胎产生的外用患病毒感染是典型的个体化治疗法，但制取这些外用患病毒感染耗时较长，这给同种都是外用患病毒感染的运可用留下了空间。既往临床研究实验辨识现阶段的同种都是外用患病毒感染的极差，有些甚至也许有害，而内皮外用患病毒感染脆弱性很差，2014 年 Wilgenhof 等为了让内皮神经节椭圆形肝细胞（DC）治疗法 III/IV 期术后患病症，6.4 年里位随访期紧接著有 1/3 患病症无患病肉食动物且有约 50% 的患病症存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

肝细胞有毒 T 肝细胞涉及外用原 4（CTLA-4）是免疫高级别受体可抑制，CTLA-4 联结 APC 能可抑制 T 肝细胞功用，进而削弱患病症自身的突变。伊匹唑可以截断 CTLA-4 依赖官能，促进 T 肝细胞活化和甲醇。临床研究医师能够提醒伊匹唑的副依赖官能，最常见的妨碍质子化包含腹泻、高血压、遗传性系统聚合质子化（如脑下垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外辨识伊匹唑总体降低 III-IV 期患病症里位 OS，28.5% 的患病症疾患病给与了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹唑可用 III 和 IV 期不能摘除卵巢癌患病症的治疗法。现阶段有数项临床研究实验仍在展开，以研究成果不同药物伊匹唑针对不同应于患病症的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序官能死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞列于面的 T 肝细胞共可抑制受体。正常许多组织里 PD-1 与其阳离子 PD-L1 联结后并能可抑制过度的免疫接收者，维系免疫耐受。卵巢癌肝细胞列于高达 PD-L1 并能可抑制 T 肝细胞活化和甲醇，外用 PD-1 外用体并能截断这一依赖官能。

相较伊匹唑，外用 PD-1 外用体的副依赖官能较再加时有发生但有毒相当，主要的副依赖官能包含腹泻、高血压、癌症甚至风湿热、遗传性疾患病、流行性感冒、肾功用减退以及红肿、瘙痒症等皮肤有毒质子化。

2015 年 EMA 准许外用 PD-1 外用体纳武唑和帕母唑可用治疗法不能摘除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 准许联合运可用纳武唑和伊匹唑治疗法里叶卵巢癌。研究成果属实纳武唑总体降低 BRAF 野生型患病症的 OS 和 PFS，随后研究课题积极开展了数项涉及临床研究实验比起外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体可用可摘除里叶卵巢癌患病症的，现阶段试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 可抑制

有约 50% 的卵巢癌患病症存有 BRAF 甲基化，甲基化与湿热有关。作可用的苏氨酸激酶 BRAF 通过作可用丝裂原活化亚基激酶（MAPK）自营在肝细胞甲醇里发挥最重要依赖官能，而 MEK 是 MAPK 自营河口的过氧化物激酶。

研究成果辨识 BRAF 可抑制威罗菲尼和高达天兔尼并能可抑制 III-IV 期 BRAF 甲基化的患病症产生强烈的接收者，但 6～8 月初后患病症会注意到耐药和疾患病方面，这种耐药其余部分是由于 BRAF 再作可用或 MEK 甲基化（详述左图 2）。

联合运可用 BRAF 可抑制和 MEK 可抑制并能拉长 PFS 和 OS，增加质子化亲率。常见的药品聚合质子化包含溃疡、呼吸困难、外阴、恶心和腹泻，BRAF 可抑制还能可抑制肤损害，如红肿、光敏、过度角化，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 可抑制时有发生耐药的原理

另行除此以外治疗法

另行除此以外治疗法不仅能有所改善实体的预后，还能降低手术摘除亲率和局部控制亲率，其并能通过监测质子化和术后解剖展开评核，对另行除此以外治疗法不接收者的患病症可以改用更适合于的处理惨案。一般而言卵巢癌的另行除此以外治疗法还处在早期阶段，以免疫治疗法辅以，包含生长因子、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 可抑制、T-VEC，涉及临床研究实验仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒感染，2016 年被准许可用治疗法里叶卵巢癌。T-VEC 并能在肝细胞里激活并焦虑这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞集落焦虑因子（GM-CSF），当这些肝细胞甲醇时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）除此以外治疗法在里叶卵巢癌的很差引起了为广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期临床研究实验的测试结果，鉴于前期试验检视到的妨碍惨案直接影响患病症孤独数量级，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要赞许肉食动物数量级的评核。

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编辑： 汪宇慧