一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床稽核研究工作所的 van Zeijl 最近对阿兹海默的（原先）专门设计外科手术开展了控制系统流行病学，评论出版在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于阿兹海默，其发患叛将仍骤然减少，目前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年穴居叛将并列 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年穴居叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，外科手术仍是外科手术的支柱，但无论如何改进术式，仅仅采用外科手术都无法全面提很高穴居叛将，必须借助专门设计外科手术技术手段。

控制系统凋亡外科手术和免疫疗法已被声称有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可摘除阿兹海默的涉及 II/III 期乳腺癌，以风险评估（原先）专门设计外科手术对替代病态阿兹海默的。

专门设计外科手术

专门设计外科手术的乳腺癌主要集之中在分散支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大部分乳腺癌针对替代病态 II 期患儿或 IV 期患儿。外科手术方式将包含肌肉注射、免疫外科手术、酪氨酸、抗病毒、外用 CTLA-4 免疫、外用 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 抑止剂（参阅上图 1）。

上图 1 阿兹海默控制系统外科手术的发展

1． 肌肉注射

尽管中间体叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散病态阿兹海默的标准外科手术方案，之中位穴居为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究工作。

2． 免疫外科手术

免疫疗法是通过诱导患儿免疫控制系统、增强免疫应以答来压制肺癌，技术的发展前景很好。由于阿兹海默是免疫原病态不下于的肺癌之一，近数十年该应用领域研究工作为广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被批复用做专门设计外科手术，2011 年开始免疫原位抑止剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更很高的中间体叛将、更长的无患穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 外科手术末期阿兹海默的效用并未获得声称，FDA 批复 IFNa 用做专门设计外科手术是基于 1995 美国东南部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验说明了很高口服 IFNa 都能延至无复发穴居（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作说明了抗生素致癌很强。以后的 RCTs 和其他研究工作都未能声称 IFNa 能延至远期无分散穴居（DMFS）和 OS。

该抗生素存在争议的另一个原因就是其严重的致癌效用严重降低了患儿的穴居精确度。未来研究工作应以致力于辨识受益于 IFN 外科手术的亚组人群，以避免无得利人群接受不必要的外科手术。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）无论如何能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表格 1 准备开展或已收尾的替代病态阿兹海默专门设计外科手术的 III 期乳腺癌

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式将2年PEG IFN-a 2b折衷仔细观察病态研究工作西端OS, RFS, QoL, 致癌状况R收尾短时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式将

1 年伊匹他汀

折衷1年很高口服改组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌

状况

C

收尾短时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理方式将

3 年伊匹他汀

折衷

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

状况

F

收尾短时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理方式将

1 年帕母他汀

折衷

1 年很高口服改组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

状况

R

收尾短时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理方式将

1 年帕母他汀

折衷

抗抑郁药

西端

OS, RFS

状况

R

收尾短时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式将

1 年伊匹他汀和抗抑郁药冗余纳武他汀

折衷

1 年纳武他汀和抗抑郁药冗余伊匹他汀

西端

OS, RFS

状况

C

收尾短时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理方式将

1 年威罗菲尼

折衷

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 安全病态

状况

C

收尾短时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理方式将

1 年达拉菲尼或曲美替尼

折衷

抗抑郁药

西端

OS, RFS, 安全病态

状况

C

收尾短时间

2018

一栏

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇既有，IFN-酪氨酸，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居外科手术

2) 抗病毒

阿兹海默抗病毒可诱导持续病态的免疫中间体以制止分散。阿兹海默肝细胞表格达多种不同的涉及外用原，最理想的抗病毒是能包含所有涉及外用原供外用原递呈肝细胞（APC）辨识并诱导充分的免疫应以答。早期外用原表格征和诱导的免疫抑止相对较弱，此时抗病毒似乎较低地发挥效用。

利用骨髓肝细胞产生的抗病毒是典型的空无外科手术，但制备这些抗病毒耗时很短，这给同种异体抗病毒的技术的发展留下了空间。既往乳腺癌说明了目前的同种异体抗病毒的欠佳，有些甚至似乎有害，而骨髓抗病毒前景很好，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突状肝细胞（DC）外科手术 III/IV 期术后患儿，6.4 年之中位随访期前两天有 1/3 患儿无患穴居且将近 50% 的患儿存活。

3) 外用 CTLA-4 免疫

肝细胞致癌 T 肝细胞涉及外用原 4（CTLA-4）是免疫原位激素抑止剂，CTLA-4 建构 APC 能抑止 T 肝细胞基本功能，进而削弱患儿自身的免疫中间体。伊匹他汀可以绕过 CTLA-4 效用，促进 T 肝细胞活既有和增殖。临床护士需要警惕伊匹他汀的不良中间体，最少用的缺失中间体包含腹泻、结肠炎、内分泌控制系统副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆说明了伊匹他汀总体提很高 III-IV 期患儿之中位 OS，28.5% 的患儿疾患获得了控制。因此欧洲抗生素监理（EMA）于 2011 年批复伊匹他汀用做 III 和 IV 期不宜摘除阿兹海默患儿的外科手术。目前有数项乳腺癌仍在开展，以研究工作不同口服伊匹他汀针对不同应于患儿的。

4) 外用 PD-1 免疫

程序病态丧生酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表格面的 T 肝细胞共抑止激素。正常秘密组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后都能抑止过度的免疫应以答，维持免疫耐受。阿兹海默肝细胞表格达 PD-L1 都能抑止 T 肝细胞活既有和增殖，外用 PD-1 免疫都能绕过这一效用。

相比伊匹他汀，外用 PD-1 免疫的不良中间体较极多发生但致癌相当，主要的不良中间体包含腹泻、结肠炎、肝炎甚至胰脏、内分泌疾患、肾炎、肾基本功能减退以及过敏反应、瘙痒症等面部致癌中间体。

2015 年 EMA 批复外用 PD-1 免疫纳武他汀和帕母他汀用做外科手术不宜摘除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，年末 FDA 批复共同技术的发展纳武他汀和伊匹他汀外科手术末期阿兹海默。研究工作声称纳武他汀总体提很高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及乳腺癌比较外用 PD-1 免疫与外用 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及外用 PD-1 免疫用做可摘除末期阿兹海默患儿的，目前试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的阿兹海默患儿存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照时数有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原活既有酶激酶（MAPK）渠道在肝细胞死亡之中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的组氨酸激酶。

研究工作说明了 BRAF 抑止剂威罗菲尼和达拉菲尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的患儿产生强烈的应以答，但 6～8 月后患儿会消失耐药和疾患成果，这种耐药大部分是由于 BRAF 再诱导或 MEK 基因突变（参阅上图 2）。

共同技术的发展 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂都能延至 PFS 和 OS，减少中间体叛将。少用的抗生素副中间体包含关节痛、疲惫、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑止剂还能诱发肤损害，如过敏反应、光敏、过度角既有，甚至面部。

上图 2 BRAF 抑止剂发生耐药的原理

原先专门设计外科手术

原先专门设计外科手术不仅能改善实体的预后，还能提很高外科手术摘除叛将和局部控制叛将，其都能通过监测中间体和术后患理开展风险评估，对原先专门设计外科手术不应以答的患儿可以改成更合适的处理方式将。替代病态阿兹海默的原先专门设计外科手术还处在早期期中，以免疫外科手术为主，包含酪氨酸、外用 CTLA-4 免疫、外用 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，涉及乳腺癌仍在开展之中。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被批复用做外科手术末期阿兹海默。T-VEC 都能在肝细胞之中副本并抑制这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞集落抑制表格征（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（原先）专门设计外科手术在末期阿兹海默的很好引起了为广泛的注意，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的的测试结果，鉴于前期试验仔细观察到的缺失事件负面影响患儿生活精确度，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居精确度的风险评估。

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校对： 汪宇慧